COVID-19 : Essais cliniques et prescriptions hors AMM

COVID-19 : ESSAIS CLINIQUES ET PRESCRIPTIONS HORS AMM

Article rédigé le 11 mai 2020 par Me Nicolas Porte

Le 23 avril dernier, le Conseil national de l’Ordre des médecins a publié sur son site internet un communiqué de presse dans lequel il entendait apporter une « clarification » au sujet des protocoles de recherche clinique illégaux et les prescriptions hors AMM non justifiées. 

Même si le CNOM n’a pas cité nommément les médecins concernés, son communiqué intervient en réaction à la publication sur les réseaux sociaux et dans la presse généraliste de plusieurs articles faisant état de traitements expérimentaux contre le COVID -19, notamment un traitement mis au point par trois médecins généralistes associant l’azithromycine (un antibiotique), le zinc et le Singulair© (un médicament contre l’asthme). 

Selon certains journaux, le communiqué de l’Ordre des médecins vise également le médiatique et controversé Professeur Didier RAOULT et son équipe de l’IHU Méditerranée Infection, auteurs de trois études sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine associée à l’azithromycine. 

L’Ordre national indique avoir informé l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) de ces « protocoles illégaux » et invité les Conseils départementaux de l’Ordre dont relèvent les médecins visés à recueillir leurs explications. Et le CNOM d’évoquer une éventuelle saisine des Directeurs généraux d’ARS pour demander une suspension immédiate des praticiens en cas de mise en danger des patients. 

À vrai dire, le communiqué de presse du CNOM est assez succinct et tient plus de l’avertissement général à l’adresse de médecins pouvant avoir des velléités d’expérimentations que de la mise au point sur ce qui est permis et ne l’est pas en matière d’essais cliniques et de prescriptions « hors AMM ».

Ces deux aspects sont étroitement imbriqués dans le contexte actuel  dans la mesure où il n’existe pas encore de traitement scientifiquement validé contre le COVID-19 et où le corps médical est soumis à la double injonction de soigner dans l’urgence les patients infectés avec les moyens disponibles tout en menant concomitamment des essais cliniques pour trouver le traitement idoine.

Essayons d’y voir plus clair car le sujet est technique et l’actualité foisonnante.

 

Essais cliniques, prescriptions « hors AMM », de quoi parle –t-on exactement ? Et que risquent les médecins qui ne respecteraient pas le cadre légal ?

 

 

LES ESSAIS CLINIQUES

 

La prescription et l’administration de médicaments « hors AMM » peut intervenir tout d’abord dans le cadre d’essais de recherche clinique, appelés dans la terminologie législative « recherches impliquant la personne humaine » (RIPH).

 

  • Les trois catégories de RIPH

Le code de la santé publique (CSP) distingue trois catégories des recherches impliquant la personne humaine :

 

  • Les recherches non interventionnelles (RIPH3), également appelées « observationnelles » (article L 1121-1 3° du CSP)

Il s’agit de recherches ne comportant aucun risque ni contrainte, dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle. C’est le cas notamment des recherches impliquant l’utilisation d’un médicament à usage humain dans le cadre de son AMM.

Elles ne peuvent être mises en œuvre qu’après avis favorable d’un comité de protection des personnes (article L. 1121-4 du CSP). L’autorisation de l’ANSM n’est pas requise.

Comité de protection des personnes (CPP).

Les Comités de protection des personnes sont des instances à compétence régionale agréées par le ministre chargé de la santé et désignées par le directeur général de l’ARS.

Les CPP sont chargés d’émettre un avis préalable sur les conditions de validité d’une recherche impliquant la personne humaine, quelle que soit la catégorie de recherche.

Le CPP émet un avis sur les conditions de validité de la recherche au regard de divers critères (adéquation, protection des personnes, pertinence scientifique… (cf. article L 1123-7 du CSP).

 

  • Les recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes (RIPH2)(article L 1121-1 2° du CSP).

Il s’agit des recherches à risques et contraintes minimes, définies par un arrêté du ministre chargé de la santé (arrêté du 12 avril 2018 fixant la liste des recherches mentionnées au 2° de l’article L 1121-1 du code de la santé publique).

Les recherches portant sur un médicament à usage humain en sont exclues(cf. article 2 de l’arrêté du 12 avril 2018).

Elles ne peuvent être mises en œuvre qu’après avis favorable d’un CPP (article L. 1121-4 du CSP). L’autorisation de l’ANSM n’est pas requise.

 

  • Les recherches interventionnelles (RIPH1),(art. L 1121-1 1° du CSP);

Il s’agit de recherches qui comportent une intervention sur les personnes non justifiée par leur prise en charge habituelle et non dénuées de risques pour celles-ci.

On compte notamment parmi ces recherches celles dont l’objet porte sur des médicaments à usage humain.

Elles ne peuvent être mises en œuvre qu’après autorisation de l’ANSM et avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP) (article L. 1121-4 du CSP).

 

  • Les essais cliniques sur le COVID -19

À l’heure actuelle, de nombreux projets de recherche à visée thérapeutique ou non thérapeutique sur le COVID-19 ont été autorisés par l’ANSM ou sont en cours d’instruction.

On a beaucoup parlé dans les médias de l’essai européen « DISCOVERY », coordonné par l’INSERM, et de l’essai « HYCOVID » mené par le CHU d’Angers dont les résultats sont attendus pour infirmer ou confirmer l’efficacité de l’hydroxychloroquine, mais plusieurs autres essais devraient également permettre d’établir scientifiquement si l’hydroxychloroquine, seule ou associée à d’autres médicaments (en particulier l’azithromycine), est efficace contre le COVID-19 et si elle ne présente pas d’effets secondaires tels qu’ils pourraient en invalider l’utilisation, sauf cas particuliers. Il en va de même s’agissant du Remdesivir et de l’association Lopinavir/Ritonavir qui font aussi l’objet de plusieurs essais cliniques.

 

 

L’UTILISATION DE MÉDICAMENTS « HORS AMM »

 

Au cadre légal général défini par le code de la santé publique est venu s’ajouter une réglementation spécifique pour l’utilisation de certaines molécules dans le traitement du COVID -19.

 

  • Le cadre légal général

Nous avions déjà abordé la question des prescriptions « hors AMM » dans un précédent article.

 

On rappellera que la prescription et l’administration d’une spécialité pharmaceutique non conforme à son autorisation de mise sur le marché est une pratique qui n’est pas en tant que telle interdite par la loi. Il s’agit d’une pratique qui est loin d’être marginale puisqu’elle concernerait environ 20% des prescriptions (cf. rapport du 20/11/2018 « Les Prescriptions médicamenteuses hors AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) en France. Une clarification est indispensable » page 3 ).

 

Selon la jurisprudence, une prescription « hors AMM » n’est pas en soi illégale et elle ne suffit pas à caractériser une faute disciplinaire (CE 19 juillet 1991, n°334546). Il appartient à la juridiction ordinale de préciser en quoi la thérapie employée a fait effectivement courir un risque injustifié au patient (CE. 4 septembre 2000 ; n°184498).

 

L’on précisera que depuis 2012, la prescription hors AMM est encadrée par la loi.  Le médecin qui s’engage dans ce choix thérapeutique doit, s’il veut éviter d’engager sa responsabilité disciplinaire et/ou civile, respecter les dispositions de l’article L 5121-12-1 du code de la santé publique :

 

  • il ne doit pas exister d’alternative médicamenteuse appropriée disposant d’une AMM ou d’une autorisation d’utilisation temporaire ;
  • le prescripteur doit juger le recours à cette spécialité pharmaceutique indispensable au regard des données acquises de la science ;
  • le recours à cette spécialité pharmaceutique doit améliorer ou stabiliser l’état clinique du patient ;
  • le prescripteur doit informer le patient que la prescription de la spécialité pharmaceutique n’est pas conforme à son AMM, des risques encourus, des contraintes et des bénéfices susceptibles d’être apportés par le médicament ;
  • il doit porter sur l’ordonnance la mention « prescription hors autorisation de mise sur le marché » ;
  • il doit informer le patient sur les conditions de prise en charge par l’assurance maladie et motiver sa prescription dans son dossier médical.

 

 

  • L’utilisation de l’hydroxychloroquine et de l’association lopinavir/ritonavir encadrée par le décret n°2020-314 du 25 mars 2020

 

En réaction à la controverse sur l’utilisation de certains médicaments dans le traitement contre le COVID-19, le gouvernement a dû encadrer en urgence l’usage « hors AMM » de trois molécules. Un décret du 25 mars 2020 a autorisé à titre dérogatoire l’utilisation de l’hydroxychloroquine et de l’association lopinavir/ritonavir aux patients atteints par le COVID -19 sous certaines conditions strictes. En résumé, ces molécules ne peuvent être utilisées qu’en milieu hospitalier (aussi bien pour la prescription, la dispensation que l’administration) et pour des formes graves de l’infection. Leur prescription doit intervenir après décision collégiale, dans le respect des recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique et du protocole d’utilisation thérapeutique élaboré par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

 

Hors milieu hospitalier, l’hydroxychloroquine ne peut être dispensée par les pharmacies d’officine que dans le cadre d’une prescription initiale émanant exclusivement de spécialistes en rhumatologie, médecine interne, dermatologie, néphrologie, neurologie ou pédiatrie ou dans le cadre d’un renouvellement de prescription émanant de tout médecin.

Avis du HCSP des 5 et 23 mars 2020

 

Dans les deux protocoles d’utilisation thérapeutiques qu’elle a publiés au sujet de l’hydroxychloroquine et de l’association lopinavir/ritonavir, l’ANSM (comme du reste le HCSP) a préconisé que le plus grand nombre de patients puissent être traités dans le cadre d’essais cliniques, « pour que des réponses robustes puissent être obtenues au plus vite sur la démarche thérapeutique la plus adaptée dans le contexte de la maladie COVID-19 ».

 

Mais l’ANSM a bien conscience que tous les patients traités ne pourront pas être inclus dans de tels essais,ce qui justifie un encadrement réglementaire de l’utilisation de médicaments « hors AMM ».

 

Pour l’hydroxychloroquine, l’ANSM préconise notamment, de ne pas dépasser la posologie journalière maximale de l’AMM (600 mg/jour pour adulte) et de n’envisager l’association hydroxychloroquine/azithromycine que dans l’environnement sécurisé d’un essai clinique, compte tenu des risques d’effets indésirables graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital (irrégularités du rythme cardiaque).

 

Dans ce contexte, la prescription et l’administration de médicaments « hors AMM » dans le traitement du COVID-19 est possible, à condition de respecter le cadre légal et réglementaire ainsi que les recommandations des autorités sanitaires, sous peine de s’exposer à des sanctions.

 

 

QUE RISQUENT LES MÉDECINS CONTREVENANTS ?

 

Pour les médecins dont il serait établi qu’ils n’ont pas respecté le cadre légal et réglementaire, le risque de sanctions est double : il peut résulter d’une part, de la mise en œuvre d’un protocole de recherche illégal et d’autre part, du non-respect des règles d’utilisation des médicaments « hors AMM ».

 

On ne parlera pas ici des éventuelles sanctions liées à la communication sur des traitements nouveaux non éprouvés (art. R 4127-13 du CSP) ou sur des données non confirmées (art. R4127-14 du CSP).

 

 

  • En cas de mise en œuvre d’un protocole de recherche illégal

 

En ce qui concerne, les traitements expérimentaux initiés par des praticiens libéraux, dont la presse a fait état, l’on ne dispose pas d’informations permettant de savoir s’ils s’inscrivent ou pas dans le cadre d’études cliniques.

Quant à l’IHU Méditérranée Infection, il a publié sur son site internet et dans des revues scientifiques trois études les 18 et 27 mars et 20 avril 2020.

La première étudemise en ligne le 18 mars mentionne avoir été réalisée sur un groupe 36 patients testés positifs au COVID -19 (dont un groupe contrôle de 16 patients) dans le cadre d’un essai clinique autorisé parl’ANSM (ANSM-2020-000890-25) et par le CPP d’Île de France (10.20.02.28.99113), respectivement les 5 et 6 mars 2020 et inscrit au registre européen des essais cliniques.

Cet essai baptisé « SARS-CoV2quine » (Traitement des infections respiratoires a Coronavirus SARS-Cov2 par l’hydroxychloroquine), qui devait porter sur un groupe prévisionnel de 25 patients est semble t-il terminé, quoique les informations sur ce point soient contradictoires : le registre européen des essais cliniques le mentionne comme étant en cours  (« ongoing »), mais il n’apparaît pas sur la listedes études thérapeutiques autorisées sur le COVID-19 mise en ligne sur le site du ministère de la santé.

En tout état de cause, la légalité de cette première étude, dûment autorisée, ne semble pas poser de difficulté.

Quant aux deux autres études (qui portent respectivement sur 80 et 1061 patients) leurs paragraphes « Ethics statement »indiquent qu’elles ont été approuvées par le comité d’éthique de l’IHU Méditerranée Infection et qu’il s’agit d’études rétrospectives sur une cohorte de patients recevant un traitement normalisé suivant un protocole de recherche préalablement enregistré (il s’agit en l’occurrence de « SARS-CoV2quine » ) :

 

« This is a retrospective study on a cohort of patients receiving standard treatment following  research protocol previously registred (ANSM : 2020-0000890-25, CPP Ile de France : 10.20.02.28.99113) »

 

Cela signifie que ces deux études, d’après leur déclaration éthique, ne relèvent pas de la catégorie des recherches impliquant la personne humaine(RIPH). Concernant l’étude du 27 mars 2020, c’est d’ailleurs la position exprimée officiellement par l’IHU dans un communiqué mis en ligne sur son site internet.

 

Selon l’IHU, « aucune procédure additionnelle aux soins courants n’a été pratiquée sur ces quatre-vingt patients. Les données issues de leurs dossiers cliniques ont été analysées a posteriori »

Ces deux études ne nécessiteraient donc ni l’avis d’un comité de protection des personnes, ni a fortiori l’autorisation de l’ANSM puisqu’elles porteraient sur l’analyse a posteriori de données relatives à des cohortes de patients déjà traités.

Ce type de recherche n’impliquant pas la personne humaine se rattache au 3° de l’article R 1121-1 du code de la santé publique.

 

Ces études rétrospectives réutilisant des données existantes font l’objet d’une inscription sur un registre public tenu par l’Institut National des Données de Santé(INDS), lorsqu’elles sont menées en vertu d’un engagement de conformité à une méthodologie de référence de la CNIL. A défaut, elles doivent être autorisées par la CNIL après avis du CEREES (comité d’expertise pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé).

Il reviendra à l’ANSM, au terme de ses investigations, de dire si les études précitées impliquent ou non la personne humaine et dans quel cadre légal elles doivent s’inscrire

D’une manière générale, les médecins qui se prêtent à des recherches impliquant la personne humaine n’ayant pas obtenu l’avis favorable du CPP et l’autorisation de l’ANSM (pour celles en relevant) s’exposent à des sanctions ordinales sur le fondement de l’article R 4127-15 du CSP, mais également pénales (un an d’emprisonnement et 150 000 euros d’amende, article L 1126-5 du CSP).

 

  • En cas de non-respect des règles d’utilisation de médicaments « hors AMM »

Comme on l’a vu, prescrire « hors AMM » n’est pas en soi fautif dès lors qu’il peut être établi que le recours au médicament est indispensable, au regard des données acquises de la science, pour améliorer ou stabiliser l’état clinique du patient et qu’il ne lui fait pas courir de risque injustifié.

Il reviendra aux chambres disciplinaires d’en juger au cas par cas, si elles sont saisies.

Bien que son efficacité contre le COVID-19 ne soit pas prouvée, on observera qu’il n’est pas évident que l’utilisation de l’azithromycine pour des formes sévères de la maladie soit considérée comme non conforme à son AMM dans la mesure où cette dernière précise que le médicament est indiqué notamment dans les surinfections bronchiques aigües.

L’association de l’azithromycine et de l’hydroxychloroquine est en revanche très controversée, du fait des risques d’effets indésirables graves.

Dans un communiqué publié sur son site internet, l’équipe médicale de l’IHU Méditerranée infection indique avoir décidé, pour tous les patients fébriles venus consulter et testés positifs au COVID 19, « dont un grand nombre peu symptomatiques ont des lésions pulmonaires au scanner, de proposer au plus tôt de la maladie, dès le diagnostic :– un traitement par l’association hydroxychloroquine (200 mg x 3 par jour pour 10 jours) + Azithromycine (500 mg le 1er jour puis 250 mg par jour pour 5 jours de plus), dans le cadre des précautions d’usage de cette association (avec notamment un électrocardiogramme à J0 et J2), et hors AMM. Dans les cas de pneumonie sévère, un antibiotique à large spectre est également associé ».

Communiqué du 22/03/202).

À l’exception de ceux traités dans le cadre de l’étude « SARS-CoV2quine », les autres patients traités l’ont été en dehors d’un essai clinique autorisé par l’ANSM, ce qui en soit ne pose pas de difficulté dès lors que les règles d’utilisation « hors AMM » sont respectées.

Mais c’est peut-être ici que la juridiction ordinale pourrait trouver à redire. Comme on l’a vu, le HCSCP recommande l’utilisation de l’hydroxychloroquine seule et pour les patients présentant des formes graves de COVID -19.

En outre, le protocole d’utilisation thérapeutique de l’hydroxychloroquine élaboré par l’ANSM pour l’application du décret du 25 mars 2020, met en garde sur les risques de l’association hydroxychloroquine et azithromycine et indique que « le recours à cette association ne doit être envisagée que dans le cadre d’essais cliniques ».

Même prescrite sur décision collégiale et après évaluation du rapport bénéfices/risques, l’association hydroxychloroquine/azithromycine hors essai clinique, a fortiori sur des patients sans signe de gravité pourrait-elle être jugée fautive ? Probablement, s’il est démontré qu’elle fait courir un risque injustifié aux patients auxquels elle a été administrée.

Dans ce contexte juridique incertain, l’on peut se demander pourquoi l’IHU Méditerranée Infection n’a pas poursuivi son premier essai clinique (au besoin, en demandant sa modification substantielle à l’ANSM, en application de l’article L 1123-9 du CSP) ou demandé l’autorisation d’en réaliser un second, afin d’évaluer les effets de l’association hydroxychloroquine/azithromycine sur une cohorte de grande taille. Pour l’IHU l’avantage aurait été double : en incluant dans un essai clinique une grande partie des quelques 3200 patients qu’il déclare avoir traité jusqu’à présent, il se serait ainsi conformé aux recommandations du HSCP et de l’ANSM et aurait pu confirmer ou infirmer l’efficacité de son traitement, sans encourir la critique formulée à l’encontre de l’étude « SARS-CoV2quine »d’un effectif trop faible pour être significatif.